腸缺血再灌注（Intestinal ischemia reperfusion, II/R）損傷是臨床上常見的一種嚴重病理生理過程，常繼發于嚴重創傷、休克、外科手術等多種臨床疾病。腸血管屏障是腸黏膜屏障的重要組成部分，II/R發生時，内皮細胞常常因缺血、氧化應激、炎症細胞浸潤導緻損傷或程序性死亡從而引發腸血管屏障功能障礙。這也是II/R的原發病因得到有效控制後，仍有半數以上患者出現腸源性感染和膿毒症，甚至多器官功能障礙綜合征的重要始動因素之一。由于II/R誘導的腸微血管損傷的分子機制調控複雜且尚未完全闡明，同時腸微血管内皮功能障礙也是圍手術期腸黏膜屏障保護過程中的易被忽視的環節，因此臨床上用于保護腸道微循環的藥物有限。
伟德官网手机版附屬金陵醫院（東部戰區總醫院）丁威威教授等研究人員發現腸系膜上動脈栓塞患者術中切除的腸道标本中存在微血管損傷标記物（Syndecan-1、vWF）升高，微血管管腔大量中性粒細胞浸潤和NETs生成以及微血管組織病理損傷增加等現象，同時發現NETs生物标志物水平與微血管損傷标志物水平呈正相關。轉錄組測序結果表明内皮細胞鐵死亡相關基因出現明顯差異表達。
為了進一步探究NETs生成與内皮細胞鐵死亡之間的聯系，研究人員使用中性粒細胞特異性Pad4基因敲除的雄性小鼠（Pad4ΔPMN）通過夾閉腸系膜上動脈的方式構建II/R小鼠模型。與WT小鼠相比，Pad4ΔPMN小鼠建模後NETs生成水平明顯降低，同時微血管組織病理損傷減輕、内皮細胞脂質過氧化和鐵死亡水平明顯下調。Pad4基因敲除帶來的微血管保護作用在使用鐵死亡激活劑Erastin後被逆轉。
為進一步明确NETs通過何種機制介導内皮細胞鐵死亡，研究人員在前期研究基礎上通過Pad4ΔPMN小鼠建模後使用線粒體自噬抑制劑和激活劑進行進一步幹預。結果表明II/R發生後，NETs導緻FUNDC1介導的線粒體自噬受到抑制，同時出現線粒體融合受損以及線粒體分裂增加，失衡的線粒體質量控制誘發活性氧生成增加和脂質過氧化，從而啟動下遊鐵死亡信号通路。使用線粒體自噬激活劑尿石素A治療可恢複内皮細胞線粒體質量控制穩态，并降低NETs介導的鐵死亡水平。
綜上，該研究首次建立了II/R時NETs生成、内皮細胞線粒體功能障礙和鐵死亡之間的聯系。研究發現II/R時中性粒細胞在腸道微血管浸潤、激活并産生NETs，過量NETs釋放導緻腸道微血管内皮細胞FUNDC1介導的線粒體質量控制失衡。内皮細胞線粒體功能障礙誘發活性氧積累和脂質過氧化，最終導緻内皮細胞鐵死亡增加，引發腸血管屏障損傷。通過早期幹預中性粒細胞浸潤和NETs生成為預防和治療II/R發生後腸道微循環障礙提供了新的理論基礎和治療見解。
2023年10月4日，伟德官网手机版附屬金陵醫院丁威威教授團隊在氧化應激領域權威期刊Redox biology雜志在線發表了題為“Neutrophil extracellular traps drive intestinal microvascular endothelial ferroptosis by impairing Fundc1-dependent mitophagy”的論文，該研究揭示了II/R發生時NETs介導的微循環障礙的具體信号機制。伟德官网手机版附屬金陵醫院丁威威教授為本論文的通訊作者，伟德官网手机版博士研究生儲誠南、王新宇、伟德官网手机版附屬金陵醫院楊超醫師為本論文的共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金（#82270587，81770532）的資助。
原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102906.