作者:2024-12-05浏覽次數:10

伟德官网手机版楊中州教授團隊發現胎盤發育異常與胚胎心髒發育缺陷之間的聯系

先天性心髒病是常見的出生缺陷。遺傳因素和環境因素在先天性心髒病的發生過程中起到重要的作用。目前已知少于50%的心髒發育缺陷與遺傳因素相關,提示環境因素在其發生過程中的作用不容小觑。胎盤作為母親與胎兒之間的交互界面,為胚胎發育提供營養物質和氧氣,并将胚胎的代謝廢物轉運至母體。二十年多前,人們在小鼠遺傳學的研究中發現胎盤發育不良會導緻心髒發育缺陷,提出了“胎盤-心髒發育調控軸”的概念,但其中的調控關系與機制尚不明了。

伟德官网手机版楊中州教授團隊多年來一直利用小鼠模型研究心髒發育的調控機制以及心髒發育缺陷發生的機理,幫助理解先天性心髒病的發生原因。為此,他們圍繞22q11.2缺失綜合征(DiGeorge綜合征)開展工作,該綜合征的患者中大部分都表現出心髒發育異常。 在22q11.2缺失片段中有大約50個編碼基因,除了Tbx1在心髒發育中的作用比較清楚之外,對其它基因與心髒發育的關系所知甚少。在上述約50個編碼基因當中,有9個與線粒體功能有關,提示線粒體功能可能在心髒發育中發揮重要的作用,其中一個基因是Slc25a1,編碼檸檬酸轉運體SLC25A1,可以将線粒體中的檸檬酸轉運至細胞質中。

為了研究Slc25a1在心髒發育中的作用,他們培育出了全身敲除Slc25a1的小鼠,發現心髒發育出現異常及神經管閉合不全。于是,他們利用幾個心髒特異表達Cre小鼠,在心髒組織中特異敲除Slc25a1。令人驚訝的是,這些小鼠并未出現心髒缺陷,表明 SLC25A1 在心髒組織細胞中并未發揮重要作用,提示胎盤發育異常可能是導緻胚胎心髒發育缺陷發生的原因。接下來,他們培育出僅在胎盤組織中缺失 SLC25A1 蛋白的小鼠,他們發現這些小鼠既出現了胎盤缺陷,也出現了心髒發育缺陷。這表明 SLC25A1 在胎盤發育過程中起着關鍵作用,并進而指導胚胎心髒發育。通過單細胞 RNA 測序分析發現,Slc25a1的缺失影響胎盤滋養層細胞分化,尤其是海綿滋養層(SpT)和糖原滋養層(Gly-T)細胞,以及迷路滋養層祖細胞向合胞體滋養層(SynT-I SynT-II 細胞的分化。機制研究發現,SLC25A1 通過調節組蛋白 H3K27 乙酰化(H3K27ac)水平,影響調控滋養層發育關鍵基因啟動子和增強子區域的 H3K27ac 占位,進而影響到這些基因的表達,指導滋養層細胞分化與胎盤發育,保證胚胎心髒的正常發育。此外,他們還發現妊娠特異性糖蛋白 1PSG1)在 SLC25A1缺失胎盤中表達下調,給孕鼠補充人重組 PSG1 蛋白可部分挽救 SLC25A1缺失小鼠的胎盤和心髒發育表型。

上述研究結果于近期發表于發育生物學領域重要期刊Development雜志,題目為“SLC25A1 regulates placental development to ensure embryonic heart morphogenesis”。該研究首次利用胎盤特異性敲除小鼠證明了胎盤形成相關基因對胚胎心髒發育的影響,加深了對“胎盤 - 心髒發育軸”的理解,為治療胚胎心髒發育缺陷提供了新思路。該研究被選為Research Highlight,并配發了“文章背後的人物(The people behind the papers)”訪談。另外,編輯還撰寫了新聞報道(Press release), 在美國科學促進會(AAAS)新聞網站EurekAlert對該研究進行了宣傳,被多個網站廣泛引用和轉發。


南京大學博士研究生範文麗為本文第一作者。南京大學楊中州教授、伟德官网手机版宿遷研究院孫明主任為共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金委與科技部重點研發專項以及基因組資源國際聯合研究中心項目的基金支持,廈門大學王海濱教授為該研究提供了胎盤特異Cre小鼠。


原文鍊接:https://doi.org/10.1242/dev.204290



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