作者:2022-05-31浏覽次數:1235

伟德官网手机版朱敏生教授團隊首次發現人類頑固性便秘的緻病菌并提出全新療法


全球約10%的人患有慢性便秘。慢性便秘多為功能性便秘,其中約三分之一的患者對現有治療方法效果差,且反複發作,表現為頑固性便秘,常見并發症有其它腸道疾病、腸癌、心腦血管病、精神疾病等。大腸手術切除是治療嚴重的頑固性功能性便秘(IFC)唯一方法。IFC的發病機制一直不清楚,如何預防和治療IFC是世界性難題。

伟德官网手机版朱敏生教授和陳鑫副研究員提出猜想,認為頑固性便秘可能是某種細菌感染并定植大腸粘膜導緻的。為證實該猜測,團隊與伟德官网手机版金陵醫院姜軍、李甯、汪芳裕主任醫師團隊合作,對患者腸粘膜菌進行了規模化功能篩選。通過近十年的努力,終于成功分離出頑固性便秘的緻病菌,并命名為Shigella sp PIB該菌是志賀氏菌的新亞型,含鞭毛和豐富菌毛,可長期定殖于大腸粘膜;還能分泌一種長鍊不飽和脂肪酸,直接抑制腸道節律性收縮、降低腸動力;小鼠口腔攝入PIB細菌可引起小鼠頑固性便秘,其便秘表型與人類慢性便秘高度相似。PIB菌完全符合IFC緻病菌的特征,其緻病機制如圖1所示。

1.PIB菌經口腔進入機體,定植于結腸粘膜,産生二十二碳五烯酸(DPA)抑制結腸蠕動,最終導緻頑固性功能性便秘。


人體腸道内有1200多種細菌,數量有幾十萬億個,如何從巨量的細菌中将PIB菌檢測出來?是研究者面臨的一個難題,也是能否轉化為臨床應用的關鍵。研究人員通過全基因組測序、特征序列和突變序列篩選,從數百種候選序列中成功建立了高特異、高敏感的PIB菌核酸PCR檢測方法(可檢測低至單個PIB菌)。研究人員進一步建立了高效的糞長鍊不飽和脂肪酸DPA的檢測方法,作為PCR檢測方法的重要補充。利用以上檢測方法,檢測了68例臨床确診的頑固性便秘患者,發現75%患者為PIB陽性或DPA陽性,而180例正常人或非頑固性便秘患者均為檢測陰性。這一結果說明:如果PIBDPA檢測呈陽性,表明是頑固性便秘患者,必須進行醫學治療。利用上述高靈敏檢測方法,在可疑患者甚至人群中篩查頑固性便秘患者,具有重要的臨床診療意義。

現有數據表明,PIB對大部分抗生素都不敏感,因此缺乏抗生素治療手段。團隊成員獨辟蹊徑成功從環境樣本中篩選獲得三種PIB特異性噬菌體。該噬菌體不但在體外可以高效、特異性地殺滅PIB菌,在體内亦可殺滅該菌并完全治愈小鼠頑固性便秘(圖2)。因此噬菌體藥物可能是治療該類頑固性便秘的特效藥物。


2. PIB特異性噬菌體完全清除PIB細菌。



該研究結果于2022526日在線發表在國際醫學權威雜志《臨床研究雜志》(the Journal of Clinical Investigation)上。論文第一作者為陳鑫副研究員、邱田恬和王烨博士研究生。論文的通訊作者為伟德官网手机版朱敏生教授、張雪娜副研究員及金陵醫院的姜軍主任醫師,其他合作單位還有陝西安甯雲生公司(陳遠鑫先生)、南京師範大學(陳華群教授)、雲南大學(張建教授)。


關鍵詞:慢性便秘PIB腸蠕動收縮、噬菌體

原文鍊接https://www.jci.org/articles/view/150097



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