2022年3月18日，伟德官网手机版模式動物研究所、醫藥生物技術國家重點實驗室成員團隊協同上海科技大學、南京市鼓樓醫院等合作單位在《自然-通訊》雜志（Nature Communications）發表了題為“Precise tumor immune rewiring via synthetic CRISPRa circuits gated by concurrent gain/loss of transcription factors”的研究論文。該研究首次構建了響應腫瘤細胞中轉錄因子信号同時獲得和丢失的CRISPRa基因環路，一方面能精準識别腫瘤，另一方面能恰當啟動抗腫瘤免疫，産生特異及有效的治療效應。
腫瘤的免疫治療近來取得了巨大進展。進一步開發可定位于腫瘤病竈、而非全身性的免疫幹預方法，将有望推動更高效低毒的免疫治療。新興的合成生物學為這種“智能化藥物”的研發提供了可能，近年來基于基因組編輯技術的CRISPRa/i表觀遺傳調控工具的出現，更是為靈活實現腫瘤功能重編創造了條件。然而，目前許多識别腫瘤中高表達轉錄因子（transcription factor, TF）的合成基因環路缺乏嚴格的腫瘤特異性。因此，如何運用腫瘤中通常發生特異失活的轉錄因子（如p53）信息來精準門控腫瘤免疫重編是令人關注的問題。
針對這個技術瓶頸，作者探索了一類新型基因線路 -将一個緻癌轉錄因子（TF1）驅動的CRISPRa效應器模塊，與另一個響應p53信号（TF2）的負向開關相組裝，從而依據TF1/TF2信号的AND-NOT邏輯而精确靶向腫瘤。這裡，負向開關先後采用了抑制性sgRNA、或者是近來發現的抗CRISPR蛋白（anti-CRISPR protein, ACR）等兩代架構。由于ACR強效的抑制能力，後一種架構顯示出優越的特性，能在本底條件下感應p53的缺失而門控CRISPRa活性。這樣優化後的AND-NOT邏輯環路可以由病毒載體遞送至細胞，可特異在p53失活的腫瘤細胞中開啟設定的免疫激活程序，并在小鼠體内産生治療效果。整體來看，這種特異、靈活、有效的合成基因線路将為腫瘤相關的基礎及應用研究提供新型工具。
該工作的第一作者（共同）為伟德官网手机版模式所博士生王亞峰、張貴泉以及2019級畢業的孟慶洲博士；通訊作者分别為劉江懷、黃行許（上海科技大學）與劉耕教授。研究工作受到科技部重大研究計劃和國家自然科學基金等項目的資助。
論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29120-y