2022年3月3日，伟德官网手机版附屬金陵醫院南京大學神經病學研究所（東部戰區總醫院神經内科）劉新峰教授、謝怡博士後和和張春妮教授團隊在國際著名綜合性期刊Nature Communications（IF 14.919）在線發表文章《Astrocytic phagocytosis contributes to demyelination after focal cortical ischemia in mice》，揭示了造成急性缺血性卒中後繼發性脫髓鞘損傷可能的分子機制。
近年有臨床和實驗室研究發現腦卒中後會出現非缺血區繼發性腦白質損傷，這種繼發性的損傷可能是卒中患者遠期預後不良的原因之一。然而造成這種繼發性白質損傷的機制尚不明确。國外學者在對其他腦白質病變患者的研究中發現星形膠質細胞的吞噬作用參與脫髓鞘病變，吞噬髓鞘碎片後腫脹變形的星形膠質細胞可以募集炎症細胞參與腦白質損傷。此外，LCN2作為反應性星形膠質細胞的重要标志物，其功能研究多集中于損傷急性期由星形膠質細胞分泌後引發的炎性改變，而對于腦缺血後繼發性脫髓鞘損傷以及星形膠質細胞吞噬作用的相關研究仍不清楚。
研究團隊采用左側遠端大腦中動脈永久閉塞的模型造成小鼠左側大腦皮質局部缺血性梗死，取非缺血區胼胝體研究星形膠質細胞表達的LCN2在繼發性胼胝體損傷中的關鍵作用。研究結果表明，野生型小鼠胼胝體确有嚴重脫髓鞘改變，該部位星形膠質細胞高表達LCN2，且LCN2陽性的星形膠質細胞具有吞噬髓鞘碎片的功能。而Lcn2-/-小鼠的星形膠質細胞吞噬功能受限，脫髓鞘損傷也較輕。本研究還使用慢病毒轉染的方法使Lcn2-/-小鼠胼胝體區星形膠質細胞特異性表達非分泌型LCN2（Δ2-20），通過對星形膠質細胞吞噬功能和胼胝體脫髓鞘損傷嚴重程度的分析，進一步确定了胞内LCN2在繼發性脫髓鞘病變中的重要地位。為了解析可能的下遊分子機制，本研究通過免疫共沉澱的方法确認造模後LCN2和介導細胞吞噬作用的受體LRP1結合增加，導緻LRP1磷酸化，激活下遊吞噬活化相關通路，從而調控星形膠質細胞的吞噬功能。而用LV-Lrp1-RNAi的方法抑制LRP1表達可以減輕LCN2誘導的星形膠質細胞對髓鞘碎片的吞噬功能，并延緩胼胝體脫髓鞘進程。因此，本研究證明内源性LCN2可以通過與LRP1結合激活吞噬信号通路促進星形膠質細胞吞噬髓鞘碎片的能力，最終造成缺血後繼發性胼胝體脫髓鞘病變（圖一）。
小鼠非缺血區胼胝體星形細胞吞噬作用參與繼發性脫髓鞘機制圖
該研究揭示了LCN2在繼發性腦白質損傷中的關鍵作用，也為急性缺血性卒中病人遠期不良預後的處理提供新的治療思路。
伟德官网手机版萬婷博士等為該研究論文的第一作者，劉新峰教授、謝怡博士後和張春妮教授為共同通訊作者。非常感謝國家自然科學基金、中國博士後科學基金、江蘇省重點研發計劃項目和中央高校基本科研業務費專項資金對本研究的大力資助。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-28777-9