骨骼肌約占人體重的40%，是人體最大的能量代謝和分泌器官，并對其他組織的生理穩态和疾病進展起到關鍵的影響。肌肉與骨骼從發育到整個生命周期中都保持着緊密的聯系。在小鼠和人類上的大量研究表明，肌肉功能障礙和骨骼疾病的發展有着非常強的相關性。相反，運動在改善肌肉功能的同時也可以增強骨骼健康。雖然沃爾夫定律描述了肌肉和骨骼之間的機械相互依賴，但機械負荷的減少，如肌肉萎縮的情況，并不能完全解釋骨丢失的現象。實際上，骨量可能受到來自肌肉的因子調節。有充分證據表明，從肌肉中釋放的多種肌細胞因子和代謝産物可以以自分泌、旁分泌和内分泌的方式發揮作用。盡管臨床數據已表明肌肉功能障礙和骨質丢失之間存在緊密的聯系，然而，這兩者間的因果關系及其潛在的生物學機制仍然撲朔迷離。
甘振繼教授課題組從臨床罕見疾病出發，應用基因組學、蛋白質組和生物信息學探究。意外發現僅局部骨骼肌功能障礙的肢帶型肌營養不良（LGMD）病人存在全身系統性的骨量丢失，并發現這與肌肉線粒體質量控制蛋白FNIP1的病理性下調密切相關。借助功能獲得與功能缺失的遺傳小鼠模型，作者進一步證實了肌纖維中FNIP1的減少對骨代謝具有顯著的不利影響。具體來說，肌纖維内FNIP1的特異性缺失會導緻骨量減少及機械性損傷，而恢複肌纖維FNIP1的表達則能有效逆轉這一趨勢，凸顯了FNIP1在維持骨量中的關鍵作用。緊接着，研究者通過多組學分析、小鼠模型和細胞模型的綜合應用，進一步證實了IGF2是肌纖維FNIP1下遊調控的促破骨分泌因子。體内外實驗均證實，IGF2能夠促進破骨細胞的分化，而體内過多的IGF2則會破壞骨代謝平衡，導緻骨量減少及機械性損傷。最後，研究者發現在男性和女性患者中，血清IGF2水平與各種骨相關參數均呈現出顯著的負相關性，揭示了IGF2在人類骨骼健康中可能發揮的關鍵作用。該研究發現了一種全新的肌肉-骨骼相互作用機制，即線粒體質控蛋白FNIP1的缺失會誘導轉錄因子TFEB的核轉位，進而激活Igf2基因的轉錄及其後續分泌過程。随後，這種由肌肉分泌的IGF2通過IGF2受體（IGF2R）信号通路在破骨細胞中發揮作用，刺激破骨細胞分化并導緻骨質疏松的發生。值得一提的是，新發現的促破骨分泌因子IGF2不僅與LGMD罕見病人相關，還與常見的老年性骨質疏松症的發生密切相關。
肌-骨對話軸調節肌源性骨病發病新機制
該研究發現了一個全新的肌-骨對話軸介導肌源性骨質丢失發生；揭示了IGF2作為促破骨肌肉分泌因子新的重要功能；提出了FNIP1-TFEB-IGF2信号軸是肌肉疾病和骨質疏松症的潛在幹預靶标。
2024年6月5日，伟德官网手机版甘振繼教授課題組聯合伟德官网手机版附屬鼓樓醫院朱澤章教授課題組和複旦大學附屬兒科醫院李西華教授課題組在Science Translational Medicine長文發表了題為“ Muscle-bone cross-talk through the FNIP1-TFEB-IGF2 axis is associated with bone metabolism in human and mouse”的研究成果。此項工作發現了肌-骨對話軸調節肌源性骨病發病新機制，這一肌-骨信号軸可能成為治療肌肉疾病和骨質疏松症的潛在靶點。伟德官网手机版博士研究生毛岩，南京醫科大學博士研究生靳祯為本文的共同第一作者。伟德官网手机版甘振繼教授，伟德官网手机版附屬鼓樓醫院朱澤章教授和複旦大學附屬兒科醫院李西華教授為本文的共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持，并在相關研究方面得到合作實驗室的大力協助與支持。
原文鍊接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk9811