帶有開放閱讀框（ORFs）的RNA隻占基因組總RNAs的不到2%，其餘98%的RNAs均為非編碼RNA（ncRNAs），環狀RNA（circRNA）即是其中一類。大量證據表明ncRNAs不僅參與細胞應答和細胞命運決定的調控，也在腫瘤發生和進展中發揮重要作用。因此，識别腫瘤中異常表達的ncRNAs，對于進一步理解腫瘤發生及進展的機制具有極其重要的作用，也是腫瘤診斷和靶向特定分子進行精準治療的必要途徑。
2022年1月18日，伟德官网手机版李冬梅/甘衛東團隊在Molecular Cancer雜志上發表文章《CircMET promotes tumor proliferation by enhancing CDKN2A mRNA decay and upregulating SMAD3》，通過利用新興分子生物學技術詳細闡述了circMET在腫瘤中調控細胞增殖的功能及機制。
圖1. 伟德官网手机版李冬梅副教授和伟德官网手机版附屬鼓樓醫院甘衛東教授為共同通訊作者，伟德官网手机版博士生楊磊和陳怡為共同第一作者。
研究團隊以ChIP-seq結果為研究背景，在NONO-TFE3易位型腎癌（NONO-TFE3 tRCC）中篩選出MET基因為NONO-TFE3的下遊靶基因。NONO-TFE3可提高MET基因的轉錄活性，随之而來的是MET各類轉錄本的水平都呈現顯著的升高，包括circMET。在動物水平及細胞水平确認circMET可以促進腫瘤的增殖和進展之後，該團隊随即通過CRISPR/dCas13構建的靶向去修飾系統證實：YTHDC1可通過m6A依賴性的方式促進circMET出核并發揮功能。
在腫瘤增殖過程中，circMET不僅可以通過充當miRNAs的“吸附劑”調控SMAD3的表達，還可以通過直接與mRNA結合調控CDKN2A mRNA的穩定性。circMET通過與CDKN2A mRNA 3’非翻譯端直接結合，并且募集m6A閱讀蛋白YTHDF2調控CDKN2A mRNA的降解。有趣的現象是，circMET募集YTHDF2至CDKN2A mRNA的過程中，YTHDF2直接結合在circMET的m6A修飾位點，并參與CDKN2A mRNA的降解過程，而YTHDF2并未直接結合CDKN2A mRNA上的m6A修飾位點。
圖2. circMET促進腫瘤增殖的作用機制模式圖
該研究不僅是對TFE3易位型腎癌這種罕見腎癌類型在ncRNA水平的作用機制研究，也為在其他腫瘤中ncRNA的研究拓寬了思路，并為進一步開發基于ncRNA紊亂的精準治療提供了切入點和理論依據。該研究得到了北京融和醫學發展基金會、生命分析化學國家重點實驗室、江蘇省醫學分子技術重點實驗室等提供的研究基金資助。
該項研究創新點
1.首次闡明了circRNA影響TFE3易位型腎癌的功能及機制；
2.聯合FISH、靶向去修飾系統及活細胞内RNA标記技術，闡述了circMET通過m6A依賴式的方式出核的機制；
3.确認ncRNA-mRNA-m6A互作調控的網絡，拓寬了ncRNA調控基因表達的方式，為腫瘤的治療及研究提供了新的思路。