肝癌是目前我國第 4 位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤緻死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康，其中 75%-85%是肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。盡管外科治療、介入、放療等傳統療法以及靶向、免疫治療等創新療法均取得了一定的進步，但各種治療手段的反應率不高，加上并發肝功能不全等因素，故肝癌總體生存期近20年總體未顯著改善。因此，亟需了解肝癌進展的新機制，尋找肝癌新的治療靶點和手段。
肝癌作為一種典型的代謝相關性腫瘤，在谷氨酰胺、葡萄糖、脂質、酮體等代謝途徑表現出高活性的代謝異常。最新研究表明，腫瘤微環境中的氨不再是單一的有害物質和代謝廢物，它還可以作為腫瘤生物合成的基本氮源，被其他腫瘤循環利用，促進腫瘤的發生發展。
伟德官网手机版附屬鼓樓醫院餘德才等科研人員發現β-catenin激活突變的肝癌患者血氨升高，具有旺盛的氮代謝。異常激活的β-catenin主要通過谷氨酰胺分解代謝增加氨的合成。15NH4Cl代謝流結果顯示，β-catenin的激活促進肝癌細胞利用氨生成谷氨酸、天冬氨酸和脯氨酸等其他代謝産物；并且 β-catenin 通過 LEF1 轉錄調控谷氨酸脫氫酶 GLUD1 促進氨的利用。同時β-catenin/TCF4誘導氨轉運體 SLC4A11的轉錄，以排出多餘的氨，SLC4A11在肝癌組織中表達上調，SLC4A11的高表達與不良預後相關。體内外實驗證實，敲除SLC4A11通過阻斷氨的排洩誘導肝癌細胞衰老并且抑制腫瘤的生長。此外，血氨水平的升高促進β-catenin突變型肝癌的進展，而敲除SLC4A11削弱了β-catenin突變型肝癌抵抗衰老的能力同時阻礙氨促進的β-catenin突變型肝癌的進展。
綜上，β-catenin通過調控氨代謝重編程，維持氨穩态，對抗腫瘤細胞衰老，從而促進肝癌進展。而SLC4A11有望成為β-catenin突變型肝癌衰老誘導治療的新靶點。
近日，伟德官网手机版附屬鼓樓醫院肝膽與肝移植外科餘德才教授團隊題為“β-Catenin Activation Reprograms Ammonia Metabolism to Promote Senescence Resistance in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文發表在國際期刊Cancer Research上。伟德官网手机版畢業生王烨博士為該論文第一作者，伟德官网手机版附屬鼓樓醫院餘德才教授、黎兵華主治醫師為該論文共同通訊作者。
原文鍊接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0673