衰老增加了阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神經退行性疾病的風險，表現為神經再生能力、突出強度和功能降低等，但是衰老如何導緻認知功能障礙的機制仍不清楚。有研究表明AD進展過程中的認知功能損傷和骨代謝異常具有顯著相關性。近年來的研究發現，骨骼具有一定的内分泌功能，能夠分泌多種骨源性因子調節骨外器官的穩态。但是，骨源性性因子是否參與衰老和AD過程中認知功能障礙仍未被揭示。
伟德官网手机版郭保生、蔣青、石雲等發現，與12月齡小鼠相比，22月齡小鼠認知能力下降并伴随大腦中Wnt/β-catenin信号傳導失調，并且皮質和海馬中Sclerostin水平顯著升高。臨床研究研究表明，男性和女性腦脊液中Sclerostin水平均随年齡增長而顯著增加。同時，研究者證實Sclerostin能夠穿過血腦屏障，并且衰老過程中增多的Sclerostin水平主要來源于骨組織。這一結果表明，骨源性Sclerostin水平的增加可能與衰老過程中大腦Wnt/β-catenin信号的失調有關。
研究者在Sost敲除小鼠的皮質和海馬中檢測到了較高的β-catenin水平和較低的BACE1水平，而SOST過表達小鼠中結果相反。同時，研究者發現，Sclerostin能通過Wnt/β-catenin信号促進神經元細胞BACE1表達和Aβ蛋白分泌。更重要的是，老年Sost敲除小鼠皮質和海馬中的Aβ蛋白顯著減少。這些結果表明，骨細胞分泌的Sclerostin可以抑制神經元中的Wnt/β-catenin通路，通過上調BACE1的表達來加速Aβ的産生。
研究者構建了AD小鼠模型（APP/PS1小鼠），通過慢病毒在骨細胞中上調Sost表達，發現慢病毒注射2月後血清和腦組織中的Sclerostin水平均升高，皮質和海馬中β-catenin水平降低、BACE1水平升高，并且腦組織中澱粉樣蛋白沉積增多。同時，慢病毒過表達Sost後，APP/PS1小鼠認知功能顯著降低。上述結果表明，骨細胞來源的Sclerostin可以通過促進AD小鼠模型中的Aβ産生加快AD疾病進展。
研究者在老年人中發現，血清Sclerostin水平與認知功能呈負相關。此外，研究者根據血清Sclerostin水平将老年人分為兩組，即高Sclerostin水平（Age-H）組和低Sclerostin水平（Age-L）組，發現Age-H組的認知功能評分和血清骨特異性堿性磷酸酶水平顯著低于Age-L組。這一發現表明，高血清Sclerostin水平與老年人的骨代謝障礙和認知功能障礙相關。此外，研究者發現AD患者血清Sclerostin濃度與認知功能評分呈負相關，與血清Aβ水平呈正相關，并且血清Sclerostin水平高的AD患者認知功能評分顯著低于血清Sclerostin水平低的AD患者，而血清Aβ水平相反。上述結果表明，血清Sclerostin水平與老年人和AD患者的認知障礙呈正相關，血清Sclerostin水平異常升高可能是認知能力下降的危險因素。
綜上所述，該研究發現骨細胞源性Sclerostin可以通過血腦屏障抑制Wnt/β-catenin通路，加重衰老和阿爾茲海默症進展過程中的認知能力下降。該成果不僅揭示了骨腦軸代謝紊亂在阿爾茲海默症等疾病過程中認知功能損傷的機制，也豐富了器官之間相互調控的理論基礎，為臨床治療阿爾茲海默症等神經退行性疾病提供新的思路。
2024年2月26日，伟德官网手机版郭保生、蔣青及石雲團隊在Nature Metabolism在線發表題為“Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression”的研究成果，該研究發現在衰老和AD進展過程中，骨細胞分泌的硬化蛋白（Sclerostin, SOST）可以穿過老年小鼠的血腦屏障結合于神經元的LRP6受體，導緻Wnt/β-catenin通路功能障礙，通過LRP6/β-catenin/β-secretase（BACE1）信号傳導增加Aβ蛋白産生，從而加重認知功能損傷。伟德官网手机版郭保生副教授、蔣青教授和石雲教授為本文通訊作者；伟德官网手机版博士研究生石天舒、沈思虞和施勇為論文的共同第一作者。該研究獲得國家自然科學基金重大項目、國家重點研發計劃等項目支持。
專家點評
Lorenz Hofbauer（Technische Universität Dresden, Dresden, Germany）
This is an excellent paper that provides convincing experimental evidence for a role of osteocyte-derived sclerostin in neurodegeneration in several murine models and in people with Alzheimer’s disease, and it explores a therapeutic approach that is already available for severe osteoporosis. Overall, this is an exciting study that provides strong mechanistic links between osteocyte biology and neurodegeneration. This study may have wide implications regarding prevention or disease modulation of Alzheimer’s disease and similar age-related diseases.
（譯文）這是一篇出色的論文，提供了令人信服的實驗證據，闡明了骨細胞源性sclerostin蛋白在神經退行性疾病中的作用及其機制，證明用于治療嚴重骨質疏松症的sclerostin中和抗體具有治療阿爾茨海默症的潛能。總體而言，這是一項令人興奮的研究，為骨細胞生物學與神經退行性疾病之間的強有力機制聯系提供了支持。這項研究可能在阿爾茨海默症及類似衰老相關神經退化性疾病的預防或治療方面具有廣泛的影響。
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-00989-x