溶瘤病毒 （OVs）是一類新型免疫治療劑，“以毒攻毒”用于腫瘤的治療。V型腺病毒（ADV）是研究最廣泛和最有前途的 OVs 之一，目前有大量的ADV正處于臨床試驗階段。盡管如此，由于ADV本身的一些潛在局限性，其治療效果在某些腫瘤或者某些條件下不佳，通常表現為産生的抗腫瘤功效有限，包括抗病毒免疫反應、脫靶感染和免疫抑制反饋回路的誘導。目前為止，ADV治療所誘導的免疫抑制反饋回路，以及補償這些缺陷的治療策略，仍然研究不足。為了增強ADV的抗腫瘤療效，目前的治療主要包括與其他治療方法或抗癌藥物聯合使用或使用基因工程手段對其進行改造。綜上所述，在治療過程中發現和探明ADV的治療缺陷，然後通過聯合治療或基因改造來彌補這些缺陷可能是一種理想的前瞻性治療方法。
胸腺法新也就是胸腺肽α1（Tα1），是一種胸腺來源的免疫調節肽，已經被多個國家批準用于抗病毒和抗腫瘤治療。其被認為可以調節先天免疫細胞的免疫活性，例如多形核白細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞。最近的一項研究表明，Tα1通過激活TLR7/SHIP1 軸來逆轉胞吞作用誘導的巨噬細胞 M2 極化，從而提高化療的療效。
在最近的研究中，吳俊華/江春平團隊發現ADV誘導的免疫抑制反饋回路降低了抗腫瘤免疫，而Tα1 可以通過逆轉 ADV 誘導的免疫抑制細胞擴增來增強抗腫瘤功效。此外，他們還設計了一種表達 Tα1 的重組溶瘤腺病毒（ADVTα1），與聯合治療相比，它具有優越的免疫調節作用和抗腫瘤療效，具有良好的臨床應用潛力。
這項研究首先通過流式細胞術，在實體瘤上發現ADV治療能有效地增加腫瘤免疫浸潤，但同時引起一些免疫抑制細胞的擴增，如Tregs和“M2樣”巨噬細胞。而ADV聯合Tα1可以逆轉Treg擴增，同時ADV聯合Tα1組中TAM的“M1樣”标志物CD86的表達升高，“M2樣”标志物CD206的表達降低。值得注意的是，單獨皮下注射Tα1并沒有改變TME中Tregs、CD86+TAM或CD206+TAM的數量（圖1）。
圖1.Tα1逆轉ADV治療期間巨噬細胞的M2表型，降低TME中的Treg數量
研究團隊還證實了ADV聯合Tα1的腫瘤抑制作用需要巨噬細胞和CD8+ T細胞，表明ADV聯合Tα1通過重編程TAM然後激活CD8+ T細胞介導的抗腫瘤免疫應答。并且闡明ADV聯合Tα1治療過程中存在一個“免疫反應途徑”:首先，ADV感染的腫瘤細胞(和Tα1)對TAM表型進行重編程，然後TAM影響CD4+ T和CD8+ T細胞。最後，CD8+ T細胞在抗腫瘤免疫應答中起主要作用（圖2）。
圖2. 巨噬細胞和CD8+ T細胞介導聯合治療的抗腫瘤活性，Tα1可逆轉ADV感染的腫瘤細胞誘導的巨噬細胞表型
最後研究團隊根據上述結果聯合Tα1對ADV抗腫瘤免疫的有利作用，對ADV進行了基因修飾，構建了表達Tα1的重組腺病毒，命名為ADVTα1。證明了Tα1基因的插入不會損害病毒的複制或溶瘤能力，并且Tα1在體外 ADVTα1 感染的細胞中發揮作用。并且證明了重組溶瘤腺病毒ADVTα1可以有效地協調TAM的重編程，激活CD8+ T細胞，在體内發揮卓越的抗腫瘤活性（圖3）。
圖3. ADVTα1構建表征，并在體内發揮卓越的抗腫瘤活性
圖4. 本研究的主要發現與模式機制圖
圖5 “FIND ME”和“EAT ME”信号及其受體
該研究發現ADV誘導腫瘤相關巨噬細胞 （TAM） 向 M2 表型極化，并增加腫瘤微環境 （TME） 中調節性 T 細胞 （Treg） 的浸潤。為了選擇性補償這些缺陷，作者巧妙的利用Tα1将“M2 樣”TAM 重編程為抗腫瘤表型，從而将 TME 重編程為更有利于抗腫瘤免疫的狀态。此外還根據組合療法的優點構建了表達Tα1的重組ADV（圖4）。為改進溶瘤腺病毒聯合治療和設計溶瘤工程腺病毒提供了靈感。此外，該課題組還于前不久系統總結了與本工作巨噬細胞相關的吞噬過程是如何調節抗腫瘤免疫的（Cancer Communications. 2024 Jul;44(7):791-832. doi: 10.1002/cac2.12579. 圖5）。
2024年10月15日，伟德官网手机版吳俊華教授/江春平教授團隊在Cell旗下的Cell Reports Medicine上發表了題為“Thymosin α1 reverses oncolytic adenovirus-induced M2 polarization of macrophages to improve antitumor immunity and therapeutic efficacy”的研究論文。伟德官网手机版碩士畢業生劉跨等人為該研究論文的共同第一作者。伟德官网手机版吳俊華教授和江春平教授等人為該論文的共同通訊作者。該研究得到了省實驗室項目（編号SYS202202）、國家自然科學基金（編号81972888, 82272819）和省重點研發計劃（編号BE2018701, BE2022840）等項目的資助。
原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101751