代謝疾病已經成為我國重大的公共健康問題。肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病目前在我國呈迅猛高發之勢，這嚴重影響國民身體健康和生活質量，造成了沉重的社會負擔。作為人體最大的能量代謝和内分泌器官，骨骼肌對機體代謝平衡維持至關重要。研究表明骨骼肌代謝重塑是代謝疾病發生的控制器，對骨骼肌代謝重塑的調控模式深入研究有望為代謝性疾病的防治提供新理論和新策略。
骨骼肌是人體最大的糖脂代謝和内分泌器官，骨骼肌糖脂代謝及其與其他器官之間的代謝交流在機體代謝穩态維持中起着至關重要的作用。線粒體對骨骼肌代謝功能至關重要，骨骼肌線粒體需要精細的、多層次的質量監控系統來保障其功能。此前，甘振繼教授課題組揭示了骨骼肌線粒體自噬通路在調節骨骼肌線粒體功能以及機體代謝穩态中起着至關重要的作用，發現了骨骼肌代謝調控中不為人知的“線粒體自噬調控肌肉-脂肪間的代謝交流”的重要作用模式。在此研究基礎上，該課題組進一步探索骨骼肌線粒體質量控制的第一道防線——線粒體蛋白質穩态控制對肌肉代謝的影響。盡管線粒體UPRmt 在線蟲中已經被廣泛研究，但在哺乳動物體内的作用機制和生理功能仍不清楚。針對這一難題，作者綜合應用了體内線粒體蛋白周轉Mito-timer報告系統、未折疊蛋白化學小分子探針、高通量轉錄組/代謝組、基因敲除/轉基因等遺傳操作方法進行系統研究。發現骨骼肌線粒體蛋白酶LONP1的缺失可導緻線粒體蛋白周轉減緩，引起骨骼肌線粒體形态和功能異常。然而出乎意料的是,骨骼肌特異性的LONP1敲除小鼠顯著抵抗高脂飲食誘導的肥胖，胰島素抵抗和肝髒脂肪變性。為了确證線粒體蛋白質穩态控制與高脂飼喂誘導的肥胖之間的機制關聯，作者還構建了另一種轉基因小鼠模型，在肌肉中特異性過表達一種線粒體駐留的錯誤折疊蛋白——突變形式的鳥氨酸轉氨甲酰酶(ΔOTC)。該轉基因小鼠也展現出與LONP1肌肉缺失小鼠類似的整體代謝改善表型。進一步通過高通量的轉錄組學分析發現，骨骼肌中線粒體蛋白穩态失衡激活了UPRmt，介導了肌肉與脂肪及肝髒間的長距離交流，促進了高脂狀态下脂肪和肝髒的代謝改善。此外，為了進一步探究骨骼肌UPRmt的機制，作者通過轉錄組學及代謝組學的聯合分析，并結合骨骼肌特異性LONP1和轉錄因子ATF4雙敲除的小鼠模型，系統闡明了骨骼肌線粒體UPRmt的作用模式。簡言之，骨骼肌線粒體UPRmt通過ATF4通路調控肌肉氨基酸代謝和一碳代謝，而通過ATF4非依賴的方式長距離調節整體代謝穩态。
骨骼肌線粒體UPRmt 通過ATF4非依賴的機制長距離調控整體代謝。
2022年7月27日，伟德官网手机版甘振繼課題組在Science Advances上在線發表了題為“Mitochondrial proteostasis stress in muscle drives a long-range protective response to alleviate dietary obesity independently of ATF4”的最新研究成果。這項研究定義了骨骼肌線粒體UPRmt,揭示了UPRmt在哺乳動物體内的新生理功能和作用機制，闡明了骨骼肌線粒體UPRmt 通過ATF4非依賴的機制長距離調節肝髒和脂肪代謝決定整體代謝健康。伟德官网手机版博士研究生郭奇奇和徐志聖為本文的共同第一作者，甘振繼教授為該篇論文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持，同時也得到合作實驗室的大力協助與支持。
原文鍊接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo0340
文編：範文靜
責編：王宏偉