胰島素在控制能量代謝中具有至關重要的作用,餐後胰島素大量分泌到血液中促進葡萄糖、脂肪酸以及氨基酸的吸收來調節全身能量穩态。胰島素結合并激活受體激酶，通過胰島素受體底物(IRS) −磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B (PKB，也稱為 Akt)信号通路磷酸化下遊不同的底物，而底物的多樣性也将不同的生理結果與胰島素信号傳導相連接，從而維持代謝穩态。胰島素對代謝穩态的調控作用部分是通過基因表達調控實現的。胰島素可在多個層面參與基因表達調控，包括mRNA 轉錄和翻譯。mRNA 穩定性調節是基因表達調控的重要一環，之前的研究提示胰島素可能與調節mRNA 穩定性的加工體（processing body，P-body）有聯系。然而，胰島素是否以及如何通過 P-body調節 mRNA 穩定性尚不清楚。
為研究胰島素在體内的作用機理，研究人員通過磷酸化蛋白質組學方法分離了小鼠肝髒中受胰島素調控的磷酸化靶蛋白，其中鑒定到一個新的胰島素響應蛋白TRIM24（又名TIF1）。TRIM24是一個TRIM家族的E3泛素連接酶，在基礎狀态下主要存在于細胞核中、調節基因轉錄。研究人員發現，胰島素刺激可顯著将TRIM24轉位到細胞漿中，形成點狀結構。進一步研究發現，胰島素刺激下，蛋白激酶PKB可磷酸化TRIM24碳端、位于其第2個核定位序列中的絲氨酸1043位點，該磷酸化事件可促使TRIM24在核輸出蛋白XPO1的幫助下從細胞核轉位到細胞漿中。
為進一步研究TRIM24在胞漿中的作用，研究人員通過蛋白組學手段分析了與TRIM24互作蛋白，發現TRIM24可與多種P-body蛋白組分結合，包括DDX6、LSM1、EDC4和AGO1/2，其中TRIM24可泛素化EDC4和AGO2。TRIM24泛素化EDC4可降低後者與脫帽酶組分DCP1互作，影響脫帽酶複合體形成。
為回答TRIM24這一調控機制的體内功能，研究人員制備了兩種TRIM24基因突變小鼠，即TRIM24-E3泛素連接酶活性喪失點突變小鼠（TRIM24C52/55A突變小鼠）和絲氨酸1043位點磷酸化失活的點突變小鼠（TRIM24S043A突變小鼠）。有意思的是，在高脂飲食喂養下，這兩種基因突變都能顯著緩解肝髒的脂肪變性。通過RNA測序，研究人員發現TRIM24C52/55A突變小鼠肝髒的PPARγ通路下調；同樣的，TRIM24S043A突變小鼠肝髒PPARγ通路也下調。其機理是胞漿中的TRIM24-E3泛素酶活性缺失，導緻Pparγ的mRNA經由P-body降解加速，進而肝細胞脂質積累減少；而恢複PPARγ表達可恢複肝細胞中脂質積累。
綜上，該研究發現了TRIM24 是一個新的胰島素響應蛋白。胰島素刺激可使其從細胞核轉位到細胞漿中，調控P-body功能，進而調控Pparγ的mRNA穩定性，從而調控肝髒脂質代謝。這一新的胰島素作用機理可為脂肪肝的治療提供新的潛在藥物研發靶标。
TRIM24響應胰島素通路調節P-body功能的模式圖
2022年7月8日，伟德官网手机版陳帥/王宏宇課題組在Nature Communications上在線發表了題為 TRIM24 is an insulin-responsive regulator of P-bodies 的研究成果。這項工作發現了TRIM24 作為P-bodies的胰島素響應調節因子調控肝髒脂質代謝的新機理，為脂肪肝的防治提供了新思路和重要分子治療靶點。伟德官网手机版博士研究生韋雯、副研究員陳俏利、博士研究生劉敏君、盛楊博士為該論文共同第一作者，陳帥教授和王宏宇副教授為通訊作者。該研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及江蘇省科技廳的基金支持。
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31735-0）
關鍵詞：脂肪肝 胰島素 TRIM24P-bodies