胰腺癌是一種毀滅性的惡性腫瘤，其特點是死亡率高。 BRD4 是參與染色質重塑和轉錄調控的 BET 蛋白家族成員。幾種BET抑制劑（BETi）已進入臨床試驗，顯示出誘導癌細胞凋亡和腫瘤消退的潛力。然而，BETi的耐藥在實體瘤中很常見。在胰腺癌中，研究人員發現腫瘤微環境中的癌症相關成纖維細胞 （CAFs） 通過誘導 BRD4 的表達降低 BET 抑制劑 JQ1 的敏感性。此外，CAFs在腫瘤緻密基質屏障的形成中起着至關重要的作用，其改變了腫瘤組織的微血管，限制藥物和免疫細胞的浸潤。
南京大學伟德官网手机版呂瑛等研究人員通過公共數據庫和實驗證實了胰腺癌對JQ1的敏感性較差，CAFs在胰腺癌中占很大比例，且CAFs标志性基因的表達與BRD4的表達之間存在正相關，表明胰腺癌中富含的CAFs 可能與其對 JQ1的敏感性較差相關。
随後研究人員發現來自 CAFs 的條件培養基可以促進胰腺癌細胞的增殖遷移侵襲，并且促進胰腺癌細胞BRD4的表達。而使用PFD預處理CAFs後可以逆轉CAFs誘導的惡性表型，并且下調BRD4的表達。因此研究人員認為通過PFD抑制腫瘤微環境中的CAFs，可以增強JQ1的抗腫瘤效果。
而胰腺癌微環境呈現出豐富的基質成分，常規的給藥方式很難将藥物有效地遞送至腫瘤組織，導緻藥物被阻滞在基質中。因此研究人員設計了一種特洛伊木馬系統(CTL)，利用CAFs細胞膜包覆脂質體實現其對胰腺癌腫瘤微環境的歸巢，在到達腫瘤後通過脂質體表面偶聯的TAT肽主動穿透細胞。體内及體外實驗均表明，這種改性脂質體對胰腺癌具有出色的主動靶向能力。随後使用CTL将JQ1和PFD特異性的遞送到胰腺癌小鼠體内，實驗結果表明，與PBS對照組相比，遊離JQ1組對腫瘤生長沒有顯著抑制作用，而JQ1@CTL組顯著抑制了腫瘤生長，表明CTL将JQ1主動靶向遞送至腫瘤中，導緻藥物灌注增強。JQ1&PFD@CTL組表現出最強的抗腫瘤作用，WB發現其具有最低的α-SMA，collagen I和BRD4的表達水平。表明PFD的加入減少了細胞外基質的産生，并且增加了腫瘤細胞對JQ1的敏感性。通過免疫熒光染色研究了分布模式，發現在血管周圍表現出緻密的纖維基質，而PFD的加入減弱了血管周圍的基質包裹，允許藥物更深層次的滲透。
研究人員為了闡明PFD對胰腺癌的抗癌作用機制，對JQ1&PFD@CTL和JQ1@CTL治療組的腫瘤組織進行了轉錄組測序。KEGG富集分析研究差異表達基因，發現其主要富集在HIF-1信号通路和糖酵解信号通路，并且觀察到在JQ1&PFD@CTL治療組糖酵解關鍵酶的下降和乳酸及ATP水平的降低，表明腫瘤組織主要的能量代謝途徑被抑制。
綜上，針對CAFs在胰腺癌中的作用機制，研究人員設計了一種主動靶向富含CAFs的胰腺癌的特洛伊木馬系統，通過PFD減少腫瘤微環境中細胞外基質的産生，進一步暴露胰腺腫瘤，增加後續的藥物灌注。并且PFD通過調節CAFs對BRD4的影響增強了癌細胞對JQ1的敏感性。轉錄組測序表明PFD治療改善了腫瘤組織的缺氧環境，并下調了糖酵解的關鍵酶和産物，導緻腫瘤的能量代謝障礙。本研究中提出的策略将抗纖維化藥物和化療藥物整合在納米載體中，通過增強藥物滲透和提高化療療效，作為一種有前途的藥物遞送機制來增強耐藥腫瘤的治療。
2023年11月16日，伟德官网手机版附屬鼓樓醫院呂瑛教授、張舒博士和朱運藥師在Advanced Science在線發表題為CAFs Homologous Biomimetic Liposome Bearing BET Inhibitor and Pirfenidone Synergistically Promoting Antitumor Efficacy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma的研究論文，該研究對胰腺癌腫瘤微環境中CAFs的功能表型進行了全面的描述，設計新型靶向材料針對CAFs，為胰腺癌的治療提供新的理論基礎和治療見解。伟德官网手机版附屬鼓樓醫院呂瑛教授、張舒博士，朱運博士為本文的共同通訊作者。伟德官网手机版碩士研究生張尹、南京大學生命科學學院博士研究生于冉冉、伟德官网手机版附屬鼓樓醫院趙成博士為本文的共同第一作者。
原文鍊接：https://doi.org/10.1002/advs.202305279