骨骼肌約占人體重的40%，是人體最大的能量代謝和分泌器官，是人健康體魄的根本保證。骨骼肌功能紊亂與500多種人類疾病密切相關。骨骼肌富含血管，據估計人全部肌肉毛細血管長度約為10萬公裡。血管為骨骼肌纖維運輸氧氣、營養物質和代謝廢物，對骨骼肌運動和代謝等功能保障至關重要。血液供應受損引起的骨骼肌缺血是臨床上（如心血管、代謝疾病等）的常見問題，更是截肢發生的主要原因。并且在人衰老過程中，骨骼肌毛細血管密度和血流量顯著下降，這也與老年人死亡率密切相關。骨骼肌血管相關疾病已經成為當前亟待解決的健康醫學問題。運動是一種十分有效的微血管疾病和外周動脈疾病的治療方法，運動鍛煉可促進肌肉功能性血管生成，形成通暢、不滲漏和周細胞覆蓋的血管。然而，我們對骨骼肌血管穩态與功能性血管再生的調控機制尚不清楚。
伟德官网手机版甘振繼教授課題組以往的系列研究揭示了FNIP1蛋白是調節骨骼肌與脂肪代謝新的關鍵節點分子，它不僅協同調控了骨骼肌線粒體功能和肌纖維類型轉換，還調控白色脂肪組織産熱重塑(EMBO Mol Med. 2016；PLoS Genet. 2021；J Exp Med. 2022)。具有功能的血管網絡對骨骼肌與脂肪代謝功能保障均十分關鍵，在前期研究基礎上，該課題組進一步探究了FNIP1蛋白對骨骼肌血管穩态及骨骼肌功能性血管再生的潛在調節功能。首先，作者發現運動訓練可下調肌肉FNIP1表達，利用一系列肌纖維特異性的FNIP1過表達和敲除的遺傳小鼠模型，作者證明了肌纖維FNIP1是骨骼肌功能性血管網絡的重要負調節因子。肌纖維特異性FNIP1缺失可顯著增加骨骼肌中通暢、不滲漏和周細胞覆蓋的血管數量（圖1a）。進一步應用遺傳學、生物化學和基因組分析等方法，作者發現肌纖維FNIP1通過獨立于AMPK的巨噬細胞募集機制調控骨骼肌血管穩态：即肌纖維FNIP1缺失誘導PGC-1α激活肌纖維趨化因子基因表達，從而驅動巨噬細胞募集和肌肉功能性血管生成程序。值得一提的是，利用一種外周血管疾病的臨床前小鼠模型。作者證明了抑制肌纖維FNIP1可以顯著改善小鼠後肢缺血的血流恢複（圖1b）。
圖1. 肌纖維FNIP1調控骨骼肌血管穩态與功能性血管再生。
研究人員通過此項工作發現了骨骼肌血管穩态與功能性血管再生調控新機制：肌纖維FNIP1調控骨骼肌巨噬細胞招募，在肌肉缺血引起的功能性血管再生中至關重要。該研究為骨骼肌缺血性疾病的潛在治療策略提供了新的理論線索。該研究發現了肌纖維FNIP1蛋白通過巨噬細胞招募調控骨骼肌血管穩态與功能性血管再生的新機制（圖2）；揭示了肌纖維與巨噬細胞間互作在骨骼肌功能性血管再生中的重要作用；拓展了代謝調控新的關鍵節點分子FNIP1新功能—骨骼肌血管網絡内在“刹車機制”；為通過解除骨骼肌功能性血管再生的限制性因素，治療肌肉缺血性疾病提供了理論基礎。
圖2. 肌纖維FNIP1調控骨骼肌血管穩态與功能性血管再生。
2023年11月6日，南京大學甘振繼教授課題組聯合蘇州大學胡士軍教授課題組在Nature Communications長文發表了題為“FNIP1 abrogation promotes functional revascularization of ischemic skeletal muscle by driving macrophage recruitment”的研究成果。南京大學博士研究生孫宗超、楊立坤、阿布都哈卡爾·克拉木、楊靜為本文的共同第一作者。南京大學甘振繼教授、蘇州大學胡士軍教授及南京大學付婷婷副研究員為本文的共同通訊作者。共同作者裡還有南京大學的王宏偉教授，江南大學的李言教授和王立教授等。研究得到合作實驗室的大力協助與支持。上述研究得到了中國科學技術部、國家自然科學基金委、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持。
原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42690-9