細胞焦亡是一種炎性死亡方式，根據途徑的不同可分為經典與非經典兩種方式。細胞内的細菌或其LPS能夠激活caspase-4/5及小鼠直系同源物caspase-11，導緻非經典焦亡的發生，釋放多種炎性因子。相對的，凋亡是一種溫和的非炎性細胞死亡方式，二者之間的平衡在炎性疾病中起重要作用。林兆宇/高翔團隊先前的研究發現GSDMB能夠在非經典焦亡中增加caspase-4的酶活性。而凋亡的重要執行者caspase-3/7能夠切割GSDMB，這一現象表明caspase-3/7/GSDMB通路可能在非經典焦亡與凋亡的平衡之間發揮作用。
該研究在使用staurosporine（STAU）誘導細胞凋亡後再使用LPS誘導細胞發生焦亡時發現，STAU的前處理會顯著降低細胞由LPS誘導的焦亡水平，而GSDMB在該過程中被切割。對STAU與LPS處理的細胞進行流式細胞分選結果表明，STAU的前處理會使LPS處理後發生焦亡的細胞比例顯著減少，表明GSDMB的剪切與凋亡對非經典焦亡的抑制存在聯系。
為了尋找在凋亡抑制非經典焦亡過程中起到切割GSDMB的關鍵作用的caspase，研究者将目光聚焦在已知能夠切割GSDMB的兩種caspase家族成員——caspase-3與caspase-7上。在使用siRNA分别敲降兩種caspase，并檢測了STAU與LPS處理後Gasdermin D（GSDMD）的剪切與LDH的釋放水平後，确認了凋亡對非經典焦亡的抑制作用是依賴caspase-7，而不是caspase-3。通過進一步的細胞生化實驗，研究者證明了凋亡過程中被激活的caspase-7能夠在D91位點切割GSDMB。被切割的GSDMB C端（92-417 aa）能夠通過抑制GSDMB（1-91 aa）與caspase-4的相互作用從而抑制非經典焦亡的發生。
由于齧齒動物的基因組中不存在GSDMB的同源基因，因此為了更好地探究caspase-7/GSDMB通路相關的凋亡抑制非經典焦亡在體内的生理功能，研究者使用BAC轉基因構建了GSDMB轉基因小鼠。在LPS誘導的膿毒症模型中，轉入GSDMB且敲除caspase-7會導緻小鼠出現更低的生存率與更嚴重的肺部炎症。此外，研究者還使用E.coli與S. Typhimurium感染骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）和人類THP-1細胞系，模拟細胞面對外界刺激時對凋亡與非經典焦亡的自主調控，發現敲除或敲降caspase-7能夠增強細胞因細菌感染引起的非經典焦亡，進而說明凋亡對非經典焦亡的抑制能夠在細菌感染的過程中起到自我保護的功能。
綜上所述，本研究發現并闡明了通過caspase-7/GSDMB通路實現的凋亡對非經典焦亡的抑制作用。由于在非經典焦亡過程中，GSDMB能夠結合caspase-4并增強其酶活性，因此GSDMB是膿毒症的潛在促炎因子。而caspase-7激活後能夠抑制GSDMB對非經典焦亡的促進作用，避免細菌感染過程中免疫反應的過度激活以實現自我保護，因此caspase-7/GSDMB通路有望作為潛在靶點，為臨床上膿毒症的治療提供新的治療策略。
2023年8月17日，伟德官网手机版模式動物研究所林兆宇和高翔課題組在Cell Death & Differentiation上發表了題為“Apoptotic caspase-7 activation inhibits non-canonical pyroptosis by GSDMB cleavage”的研究論文。該研究闡釋了Gasdermin B（GSDMB）在細胞自主調控中調節凋亡和非經典焦亡的功能，并為膿毒症的治療提供了新的治療策略。伟德官网手机版模式動物研究所林兆宇副教授、高翔教授是本研究論文的共同通訊作者，李旭、張天遜為共同第一作者。
圖1.凋亡過程中caspase-7通過切割GSDMB抑制非經典焦亡
論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01211-3
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