動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的主要病理機制。由于雌激素水平下降，絕經後（Postmenopausal, PM）女性動脈粥樣硬化風險增加。然而激素替代療法（Hormone Replacement Therapy, HRT）對絕經女性動脈粥樣硬化患者的幫助很有争議，推測是衰老降低了雌激素的保護作用。絕經後女性随年齡增長，全身鐵含量也緩慢地累積。研究表明，鐵過載是動脈粥樣硬化的危險因素，但鐵過載是否影響了雌激素對動脈粥樣硬化患者的保護作用尚不清楚。
伟德官网手机版李寬钰教授和伟德官网手机版附屬鼓樓醫院喬彤主任等研究人員将絕經後動脈粥樣硬化患者分為絕經早期（EPM, 55-65 yrs）組和絕經晚期（LPM，＞65 yrs）組。與EPM組相比，免疫組化和普魯士藍染色顯示LPM組患者頸動脈斑塊中鐵蛋白表達水平升高、組織鐵含量增加；血清鐵含量和血清鐵蛋白水平升高；而雌激素受體α（ERα）在LPM患者斑塊中表達下降。以上結果說明，絕經後患者年齡依賴性鐵累積，且與ERα水平呈負相關。
為了探究HRT是否對絕經後女性具有動脈粥樣硬化保護作用，研究人員對8周齡的ApoE-/-雌性小鼠進行了卵巢切除術（OVX），一周後開始高脂飲食并分組造模并給予雌二醇E2治療。主動脈大體油紅顯示E2治療在EPM組中可顯著延緩動脈粥樣硬化的進展，但在LPM組促進了斑塊的形成。Western Blotting（WB）顯示LPM小鼠主動脈中ERα及其下遊ABCA1、VEGF和eNOS的蛋白表達水平明顯下降，并在E2處理後進一步降低；而鐵代謝指标轉鐵蛋白受體（TfR1），膜鐵轉運蛋白（Fpn1）和鐵蛋白（Ft-L）的表達表明存在鐵累積。而EPM小鼠基因表達水平變化較溫和。此外，LPM小鼠血清中總膽固醇和甘油三酯水平也顯著高于EPM小鼠；E2治療後EPM小鼠血脂水平下降而LPM小鼠血脂水平上升。體外實驗用巨噬細胞結果表現一緻。以上結果說明LPM小鼠主動脈存在鐵累積，ERα表達下降，動脈粥樣硬化加重，與巨噬細胞的功能密切相關。
為探究衰老或鐵累積導緻ERα表達下降是獨立因素還是聯合因素，研究人員通過雜交髓系特異性Fpn1敲除小鼠（Fpn1Lyz2/Lyz2）與ApoE-/-小鼠獲得了雙敲小鼠ApoE-/-Fpn1Lyz2/Lyz2，該小鼠巨噬細胞存在鐵累積。在16周齡或40周齡小鼠進行OVX，小鼠手術一周後開始為期8周的E2治療，所有小鼠全程喂養普通飼料。結果表明注射E2加重了25周齡和49周齡的動脈粥樣硬化病變進展，在49周周齡ApoE-/-Fpn1Lyz2/Lyz2小鼠病變面積也顯著增加，并發現E2以鐵依賴的方式下調ERα的表達。
接着研究人員探究了鐵和E2下調ERα的潛在機制和幹預機體内鐵的水平，檢驗是否會減輕鐵累積對動脈粥樣硬化的影響。作者設計一系列的實驗證明鐵累積調控了E3連接酶Mdm2，進而調控ERα的泛素化降解；使用鐵螯合劑治療可恢複ERα表達水平并減輕E2引發的動脈粥樣硬化病變進展。
綜上，研究人員發現絕經後女性随年齡增長，動脈粥樣斑塊内鐵緩慢累積。鐵累積上調E3連接酶MDM2，促進了HRT治療下ERα的泛素化降解，導緻血管内皮損傷和巨噬細胞脂質累積，加重了動脈粥樣硬化病理表現；鐵螯合劑可逆轉鐵累積，發揮動脈粥樣硬化保護作用。
2023年8月10日，伟德官网手机版教授李寬钰和附屬鼓樓醫院血管外科主任喬彤團隊合作在eLife雜志發表了題為“Hormone replacement therapy for postmenopausal atherosclerosis is offset by late age iron deposition”的論文,該研究揭示衰老相關鐵累積可能是絕經後期動脈粥樣硬化患者難以從HRT中獲益的重要原因。本研究發表日eLife附上了哈佛伟德官网手机版麻省總醫院心髒病專家Rajeev Malhotra的評述（Insight），高度評價了本研究成果：This study provides strong evidence that iron accumulation shifts estradiol from a drug that reduces atherosclerosis to a drug that promotes its progression.本研究得到了南華大學王福俤教授，以色列理工大學Esther Meyron教授，墨西哥Cinvestav的Fanis Missirlis教授和美國NIH的張德良博士的幫助，得到國家自然科學基金（#32271221, 81870348）的資助。
原文鍊接https://doi.org/10.7554/eLife.80494