2022年4月28日，伟德官网手机版模式動物研究所石雲團隊在Nature子刊《Molecular Psychiatry》在線發表了題為《Enhancing GluN2A-type NMDA receptors impairs long-term synaptic plasticity and learning and memory》的科研論文，揭示了谷氨酸受體突變損害認知和神經突觸可塑性的新分子機制。伟德官网手机版博士生李晴晴、博士後陳江和南京市婦幼保健醫院的胡平醫師為共同第一作者，伟德官网手机版石雲教授、鄭州大學附屬第一醫院楊建軍和南京市婦幼保健醫院許争峰主任為該文的通訊作者。
腦内神經信号在神經元之間的交換依賴于谷氨酸和谷氨酸受體。突觸前神經元釋放的信号分子谷氨酸結合并激活突觸後膜的NMDA型谷氨酸受體，介導離子的流動，提升神經元胞内的Ca2+濃度，引起神經突觸的強度變化----依據神經元和突觸本身的活動或增強（LTP）、或減弱（LTD），這種細胞反應稱為突觸的可塑性。突觸的可塑性變化被認為是認知、學習和記憶、遺忘等神經功能的細胞學基礎。NMDA受體因而在認知中起關鍵作用。
在腦内，NMDA受體主要分為GluN2A和GluN2B兩種類型。這兩種類型的NMDA受體在通道動力學上有所不同，GluN2A失活比GluN2B快，其介導的Ca2+信号可能相對較弱。課題組在一個智力發育遲緩的兒童發現了GluN2A的一個罕見突變（K879R），即879位點的賴氨酸（K）突變成了精氨酸（R）。由于賴氨酸和精氨酸都是帶正電的堿性氨基酸，該突變不改變GluN2A受體的通道性質。然而879位點的K位于一個KKK879-881的賴氨酸三聯體上，實驗證明該賴氨酸三聯體是一個内質網滞留信号，其作用是減緩新合成的GluN2A受體運輸到細胞膜上。K879R突變破壞了這個信号，因而受體的上膜運輸加快，在細胞膜上的GluN2A受體增多（圖1）。
為進一步理解該突變是否以及如何導緻認知障礙，研究團隊制作了GluN2A_K879R的突變敲入小鼠，即在小鼠的基因組裡引入單點突變，模拟病人的基因突變。實驗發現，突變小鼠的GluN2A受體在神經元細胞膜以及突觸膜上的表達和功能都增強了。有趣的是，伴随着GluN2A在細胞膜上的表達增強，GluN2B在細胞膜和突觸上的表達及功能卻互補性地減弱了。同時也觀察到AMPA型谷氨酸受體 GluA1在突觸膜的表達和功能減弱。突觸電生理實驗證明谷氨酸受體的這些變化造成了突觸可塑性的損傷：在誘導突觸增強（LTP）的實驗條件下，突變小鼠的LTP誘導不出來；在誘導突觸減弱（LTD）的實驗條件下，突變小鼠的LTD也誘導不出來。相應地，行為學實驗表明突變小鼠在各種認知測試中，都表現出認知能力的下降。因此，這項研究發現了一個導緻突觸可塑性損傷和認知缺陷的新機制（圖2）。
該研究的創新發現可以總結為以下幾點：1. 在GluN2A受體上發現了一個新的内質網滞留信号。2. GluN2A受體在細胞膜上的表達增強，導緻GluN2B受體表達互補性地減弱。3.GluN2A受體增強引起GluA1受體的減少。4.GluN2A在突觸表達和功能的增強破壞突觸的可塑性。5.GluN2A的增強損傷認知能力。
該研究工作受到國家自然科學基金，科技部重大專項項目和江蘇省自然基金等基金的支持。
圖1. 在智力發育遲緩的病人中找到一個基因突變（GluN2A_K879R）,該突變造成GluN2A-NMDA受體上膜加快，在細胞膜上的表達升高。
圖2：A. 病人中發現的罕見突變。B. 基因敲入小鼠認知能力減弱。C. 基因敲入小鼠NMDA受體功能的變化，AMPA受體功能的變化，突觸可塑性的損傷。
原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01579-7