膳食果糖攝入量的增加被認為是代謝綜合征的主要誘因之一，可導緻腎小球足細胞損傷和蛋白尿産生。線粒體作為維持細胞生物能量穩态和糖異生的關鍵細胞器，其損傷有可能與腎小球腎病發生發展有關。然而，在高果糖誘導腎小球足細胞損傷過程中線粒體功能障礙的機制尚需探索。
在該研究中，作者利用定量蛋白質組學策略來全面表征高果糖飲食誘導大鼠腎小球足細胞損傷進程中的動态變化（建模16周），發現長期高果糖攝入可驅動足細胞線粒體代謝重編程（包括三羧酸循環、脂肪酸降解和氧化磷酸化）。酮體生成的核心限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶2（Hmgcs2）在建模第8周開始顯著增加。Hmgcs2的上調增加了β-羟基丁酸（3-HB）的水平并且抑制了組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促使組蛋白H3和H4的乙酰化水平顯著上調以激活脂肪酸降解相關酶類Eci1和Eci2的表達。更重要的是，該研究還發現Eci1或Eci2可通過正反饋機制進一步提升足細胞模型中的Hmgcs2水平，在高果糖誘導的足細胞損傷過程中調節線粒體代謝重編程并最終導緻線粒體失調。
長期高果糖喂養大鼠模型的建立及其腎小球的定量蛋白質組學表征
綜上所述，該研究初步揭示了果糖驅動的線粒體代謝重編程，而酮體生成和脂肪酸降解代謝模式的重塑能通過擾亂線粒體結構和功能加劇足細胞損傷，為闡明高果糖誘導腎小球足細胞損傷的機制提供了新的見解。抑制酮體生成和脂肪酸降解中的關鍵酶能有效幹預高果糖誘導的足細胞線粒體功能障礙，可為防治相關足細胞損傷提供有希望的治療靶點。
高果糖誘導腎小球足細胞損傷中線粒體功能障礙的模式圖
上述研究工作以“Fructose drives mitochondrial metabolic reprogramming in podocytes via Hmgcs2-stimulated fatty acid degradation”為題于2021年7月9日在線發表（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00570-y）于中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。方雷副教授為論文第一作者和共同通訊作者，博士研究生李圖帥和章競子為論文共同第一作者，孔令東教授為論文通訊作者。該研究依托南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室和南京大學化學與生物醫藥創新研究院，并得到了國家自然科學基金的資助。