“餓不死”的腫瘤能被“撐死”嗎？腫瘤對營養的争奪是其不變的特征，而且是其轉移和惡化的關鍵。因此，幾十年來，無數研究者試圖通過限制營養來餓死腫瘤。例如，控制患者糖脂攝入，抑制腫瘤的新生血管、手術進行腫瘤血管栓塞，以阻斷腫瘤細胞營養供應，但是都收效甚微。因為，腫瘤細胞自身可以通過不斷突變、侵襲或轉移來重塑其對營養的争奪能力，變得更加惡性。而且80%的腫瘤患者會出現營養不良，半數患者會發展為惡液質，表現為骨瘦如柴、極度無力，其中20%死于惡液質。這使得我們不得不重新對“餓死腫瘤”的策略進行思考。
南京大學伟德官网手机版胡一橋團隊發現，與腫瘤細胞完全不同的是戈謝病（GD）細胞，在GD患者中，營養的攝入會加速GD細胞的死亡。GD是一種嚴重的遺傳疾病，患者會出現發育遲緩、腦、肝及骨骼損傷，甚至死亡。GD是由于GBA基因突變，導緻患者體内相關代謝酶功能障礙，造成攝入的糖和脂等營養在溶酶體聚集，使細胞代謝嚴重受阻而死亡。GD患者攝入的糖脂越多，代謝障礙越嚴重，細胞死亡越快。那麼，能不能讓腫瘤細胞也産生GD樣的障礙呢，讓營養掠奪性強的腫瘤細胞更容易死亡？
膽固醇是一種腫瘤細胞最喜歡的脂類營養物質，研究團隊将一種含硼的膽固醇（CholB），與白蛋白非共價結合後，形成LDL樣納米粒（AbCholB）。利用腫瘤細胞對脂類營養的強争奪性，該納米粒經表面LDL受體被主動攝入到腫瘤細胞内。進入細胞後，釋放出的CholB可以通過硼酸基團與葡萄糖結合，産生類似GD細胞的糖苷化産物。這些糖苷化産物不斷聚集，在溶酶體内形成微米級的結晶，導緻溶酶體溶脹，産生類似GD的代謝障礙。而且，腫瘤惡性程度越高，對糖脂的需求越高，攝入的CholB和葡萄糖就越多，糖苷化産物聚集情況就越嚴重，造成的損傷也就越大。相反，正常細胞對糖脂的争奪能力較弱，受損很小。
團隊的研究結果進一步闡明：在AbCholB誘導的GD樣代謝障礙下，腫瘤細胞mTOR通路對營養感知鈍化，處于長期穩定的抑制狀态，腫瘤細胞無法感知營養飽和狀态，最終被“撐死”。
通過這種策略，團隊排除了腫瘤突變所帶來的異質性，充分利用了腫瘤細胞的共性 營養争奪，避免了對正常細胞的嚴重損傷，提出了一種全新的腫瘤治療方法。
2024年5月13日，伟德官网手机版胡一橋團隊在Nature Nanotechnology在線發表題為“Nanoparticles for Inducing Gaucher Disease-like damage in cancer cells”的研究成果。胡一橋教授為本文通訊作者；團隊助理研究員嶽春燕為論文第一作者，碩士研究生陸雯靜和範書新為論文的共同第一作者；團隊成員吳錦慧教授、袁阿虎副教授和董虹高級工程師均參與了該項工作。該研究獲得國家自然科學青年基金等項目支持。
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01668-4