神經遞質是在突觸傳遞中擔任“信使”的特定化學物質，對維持機體的正常生理功能發揮着非常重要的作用。其中，谷氨酸是中樞神經系統中含量最高以及分布最廣的興奮性神經遞質，在大腦的信息篩選、過濾、儲存以及認知和學習等諸多方面發揮着不可替代的作用。離子型谷氨酸受體包括NMDA受體、AMPA受體和Kanaite受體，它們是配體門控的離子通道，通過結合谷氨酸從而調控通道的開閉狀态。Kainate受體作為三大離子型谷氨酸受體之一，不僅與學習、記憶以及感覺信号轉導等過程相聯系，也與許多神經性系統疾病的産生相關。與AMPA受體和NMDA受體不同，Kanaite受體在突觸前和突觸後膜均存在，在控制神經遞質釋放和神經遞質信号傳導中都發揮着重要作用。在大腦中，Kainate受體的突觸定位以及通道性質受到NETO家族蛋白的嚴格調控，石雲團隊以往的研究工作表明NETO蛋白通過多位點調控Kainate受體[J Biol Chem. 294:17889-17902 (2019)]，但是該調控的精細結構并不清楚。
2021年9月22日，石雲課題組與中國科學院生物物理研究所趙岩課題組和張凱課題組在《Nature》期刊合作發表标題為“Kainate receptor modulation by NETO2”的文章，首次解析了GluK2-NETO2複合物抑制劑結合的關閉狀态以及激動劑結合的脫敏狀态結構，并結合電生理功能實驗驗證，清晰地揭示了NETO2調控Kainate受體脫敏和整流過程的分子機制。
Kanaite受體GluK2形成四聚體的通道結構，包括氨基末端結構域（ATD）、配體結合結構域（LBD）和跨膜結構域（TMD）。複合物結構顯示NETO2以化學計量比1:4或2:4結合在GluK2四聚體的一側或者兩側。輔助亞基NETO2具有可溶的CUB1、CUB2、 LDLa結構域以及一個跨膜螺旋TM1，分别與受體的ATD、LBD和TMD相互作用。電生理實驗表明，任意一處相互作用位置的突變都會影響NETO2調控受體的活性。尤其是破壞ATD-CUB1的相互作用，NETO2将徹底失去調控受體活性的功能，這對于理解AMPA受體和Kainate受體中ATD結構域的功能提供了新的啟示（圖1A-B）。
此外，谷氨酸受體還具有不同程度的内向整流（Inward rectification）特性。谷氨酸受體的整流特性主要由細胞内的多胺（Polyamine）介導。當膜電位為正時，帶正電的多胺從細胞内測阻塞通道，從而降低通道的離子通透性。在本文中解析的GluK2-Neto2複合物胞内側，研究人員觀察到了一個全新的胞内結構域（ICD）, NETO2跨膜螺旋穩定了GluK2的ICD，該結構域阻礙多胺靠近通道，從而減弱了通道的整流效應（圖1C）。電生理實驗表明AMPA受體與Kainate受體的内向整流效應都受到相似結構域的調控。
伟德官网手机版石雲教授和中國科學院生物物理所趙岩研究員、張凱研究員是本研究論文的共同通訊作者。中科院生物物理所助理研究員何玲莉博士、南京大學孫佳慧博士和中科院生物物理所博士研究生高逸偉為本文的共同第一作者。
圖1. 冷凍電鏡觀察到的GluK2-NETO2複合物的精細結構。
論文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03936-y