骨骼肌在機體脂質代謝穩态調控中起着重要作用，是運動獲益的重要承載器官。骨骼肌中的脂質主要以甘油三酯的形式儲存在脂滴（LDs）中，在饑餓和運動鍛煉等誘發能量脅迫情況下，脂滴中的甘油三脂（TAG）發生水解、釋放出脂肪酸進入線粒體進行β氧化以給細胞供能。研究表明脂肪酸從脂滴動員到線粒體的過程發生在脂滴與線粒體接觸點上，這種空間上的接近能提高脂質轉運效率并避免細胞脂毒性。然而，骨骼肌中脂滴與線粒體相互作用的分子機制尚不清楚，運動又是如何調控脂滴與線粒體動态相互作用的也不明确。
Rab小G蛋白是調控膜動力和膜轉運的關鍵因子，其具有兩種活性形式：與GTP結合的活性形式和與GDP結合的非活性形式，它們分别于下遊不同的效應蛋白相互作用，調控多種細胞生物學過程。基于Rab小G蛋白的功能，伟德官网手机版陳帥/王宏宇團隊研究人員猜測Rab小G蛋白可能參與調控骨骼肌中脂滴向線粒體的脂肪酸轉運。利用L6骨骼肌細胞系通過構建脂肪酸從脂滴向線粒體轉運的檢測體系，研究人員首先确定了饑餓時能量感受器AMPK調控脂肪酸從脂滴向線粒體轉運；接着通過對脂滴和線粒體共有的Rab小G蛋白進行系統性篩選，研究人員鑒定到Rab8a作為AMPK的下遊關鍵因子調控脂肪酸從脂滴向線粒體轉運。
在血清饑餓情況下，骨骼肌細胞産生能量脅迫、激活AMPK；而活化的AMPK可促進Rab8a轉變為GTP結合的活性形式，GTP結合的Rab8a更多地定位在線粒體上，與脂滴上的PLIN5相互作用進而介導脂滴與線粒體結合。同時，Rab8a-PLIN5複合物還招募脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL），後者可動員脂滴中甘油三酯，将其水解成脂肪酸，進而轉運至線粒體中進行β-氧化供能。
為了進一步探索Rab8a在體内的功能，研究人員還構建了骨骼肌特異性敲除Rab8a的小鼠。電鏡分析和生化檢測結果顯示Rab8a敲除顯著降低了骨骼肌中脂滴與線粒體互作；進一步研究發現，Rab8a骨骼肌缺失小鼠在運動過程中脂肪酸利用率下降，其運動耐力顯著受損。
圖1：Rab8a介導脂滴與線粒體互作模式圖 （摘自Dev Cell, 58, 1-17）
綜上，這一研究揭示了骨骼肌中介導脂滴與線粒體互作的蛋白質機器中的關鍵組分，并闡明了其動态變化的調控機理（圖1）。該研究加深了我們對于運動鍛煉改善脂質代謝穩态調控機制以及運動鍛煉獲益的分子機理的認識，有助于未來以骨骼肌為靶點研發改善機體脂質代謝穩态的新型藥物。
2023年2月16日，伟德官网手机版模式動物研究所的陳帥/王宏宇團隊在《Developmental Cell》雜志上發表了題為“Rab8a as a mitochondrial receptor for lipid droplets in skeletal muscle”的研究論文。該研究發現Rab小G蛋白Rab8a是線粒體上結合脂滴的受體，在能量脅迫/AMPK激活情況下，它與脂滴相關蛋白PLIN5相互作用、介導骨骼肌中脂滴與線粒體的結合，進而增加脂肪酸從脂滴向線粒體轉運和氧化。伟德官网手机版博士研究生歐陽茜和助理教授陳俏利為該論文的共同第一作者，陳帥教授和王宏宇副教授為本文的共同通訊作者。
原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.01.007