腫瘤惡液質，又稱惡病質，是腫瘤患者常見且嚴重的并發症，表現為體重下降、食欲減退、骨骼肌萎縮和脂肪降解，其顯著影響患者生存質量并增加死亡風險。腫瘤惡液質目前缺乏有效的治療手段，傳統營養支持僅能部分緩解症狀，因此深入研究其發病機制尤為重要。蛋氨酸作為必需氨基酸，參與蛋白質合成及細胞表觀遺傳修飾，其代謝産物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在基因表達調控中發揮關鍵作用。AKT信号通路在調節細胞生長和能量代謝中至關重要，但在惡液質骨骼肌降解過程中，其活化受到抑制。DNA損傷誘導轉錄因子4（Ddit4，别名：發育與DNA損傷反應調節蛋白1 [REDD1]）是調控AKT通路活化的重要抑制因子，其表達水平在惡液質骨骼肌組織中顯著增加，抑制REDD1能夠顯著改善癌症惡病質骨骼肌萎縮，然而，腫瘤惡液質骨骼肌中REDD1表達升高的機制尚不明确。
近日，王宏偉教授課題團隊從臨床晚期腫瘤患者惡液質的骨骼肌表型分析入手，利用代謝組學、基因組學和表觀基因組的多組學研究方法，分析了在惡液質骨骼肌萎縮過程中，蛋氨酸代謝異常的病理學表型特征。在臨床樣本和惡液質小鼠模型中，均發現了嚴重的蛋氨酸循環障礙，表現為蛋氨酸向SAM的轉化受阻，導緻甲基供體SAM的含量在骨骼肌組織中顯著降低。SAM的缺失導緻DNMT3A表達下調，降低肌管細胞中DNA的甲基化修飾水平；另一方面，通過誘導内質網應激（ERS），激活轉錄因子ATF4，從而增加細胞中AKT通路抑制因子REDD1的表達水平。通過轉基因和基因敲除小鼠工具，作者闡明REDD1的缺失顯著改善腫瘤引起的體重損失和骨骼肌降解，并識别出蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀遺傳調控機制。
作者團隊深入探讨了惡液質背景下不同動物模型（自發和誘導）、不同性别（雌性和雄性）、不同年齡（年輕和衰老）的骨骼肌萎縮，證明了保守的DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀遺傳調控機制。蛋氨酸及其代謝産物SAM的補充改善了惡液質引起的骨骼肌萎縮，進一步證明蛋氨酸循環對骨骼肌功能的重要性。維持骨骼肌蛋氨酸代謝能夠顯著改善内質網功能和線粒體代謝功能，抑制骨骼肌自噬和泛素蛋白酶體的活化，從而抑制骨骼肌降解的發生。
從營養學角度，作者團隊探讨了不同甲基供體對惡液質骨骼肌萎縮的保護效果。盡管葉酸循環和蛋氨酸循環是機體中密切關聯的一碳代謝網絡，但補充葉酸和甜菜堿并不能改善由腫瘤引起的骨骼肌萎縮，而補充蛋氨酸和SAM則能夠顯著改善骨骼肌的代謝狀态，緩解惡液質誘發的骨骼肌萎縮。
以上實驗說明，惡液質介導的骨骼肌萎縮與蛋氨酸代謝密切相關，并提供了必要的營養幹預的潛在方案，為臨床治療腫瘤惡液質提供新的見解。該研究發現了惡液質引起的骨骼肌萎縮的重要代謝網絡；揭示了DNMT3A/REDD1的表觀調控機制；提出蛋氨酸和SAM補充是改善惡液質骨骼肌萎縮的潛在營養途徑（圖1）。
圖1. 蛋氨酸循環介導的骨骼肌代謝調控機制
2024年12月26日，Cell Metabolism在線發表了伟德官网手机版王宏偉教授、助理教授黃志強團隊與蘇北人民醫院王永祥教授團隊合作的研究論文，題為”Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1”。該研究首次報道了惡液質引起的骨骼肌萎縮的重要代謝網絡，揭示了DNMT3A-ATF4-REDD1的表觀調控機制，并提出恢複蛋氨酸循環和SAM補充是改善惡液質骨骼肌萎縮的潛在營養幹預途徑。
伟德官网手机版王宏偉教授、黃志強助理教授和蘇北人民醫院王永祥教授為本文的共同通訊作者。伟德官网手机版博士研究生林凱、王冉冉和淮安第一人民醫院的魏璐璐為本文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金委（No. 82370899, 82070912, 82272502, 82072423）、科技部 （No.2022YFF0710801, 2023YFB3810200, 2023YFB3810204）、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持 （No. 14380538, 14912217, HAB202306），并在相關研究方面得到南京大學生命分析化學國家重點實驗室的大力支持。
原文鍊接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3