長期吸入二氧化矽晶體會導緻矽肺病，這是礦工中普遍存在的一種職業病。矽肺病的主要特點是肺部炎症、肺部纖維化、結節性病變并且最終發展為肺癌。但由于對其發病的分子機制不清楚，目前對矽肺沒有有效的治療方法。
二氧化矽顆粒被巨噬細胞吞噬後，由于不能被巨噬細胞消化，最終導緻細胞死亡并随後釋放到細胞外微環境中。顆粒攝入和釋放的重複循環誘發了慢性炎症和組織的進一步病理變化。這一過程是矽肺病中肺部炎症和肺纖維化的重要原因。二氧化矽能激活Nlrp3炎症體，随後啟動Caspase-1/Gsdmd依賴焦亡和炎症細胞因子的釋放過程。然而，Nlrp3炎症小體缺失并不能阻斷二氧化矽誘導的焦亡過程。此外，以前的研究也報道Caspase-1敲除小鼠表現出無菌性炎症反應，表明有其它信号通路調節炎症性細胞死亡。
伟德官网手机版林兆宇/高翔團隊在矽肺病人樣本和矽肺小鼠模型中，檢測到肺泡灌洗液中GSDMD, GSDME, CASP1, CASP6 ,CASP3, CASP8, IL1B and IL18蛋白的表達上調。并且在矽肺小鼠模型中，Gsdmd和Gsdme雙敲的小鼠表現出對二氧化矽誘導的肺部炎症和纖維化的極大緩解，這表明除了Caspase-1/Gsdmd途徑外，Gsdme對二氧化矽誘導的炎症和肺纖維化也至關重要。
為了确定參與二氧化矽誘導的骨髓來源原代巨噬細胞（BMDMs）死亡的可能的Caspases，研究人員使用了Caspase抑制劑（包括從Caspase-1到Caspase-12的抑制劑）進行篩選，Caspase-3、Caspase-6或Caspase-8的抑制劑增加了二氧化矽刺激的BMDMs存活率。這表明Caspase-3、-6和-8相關的焦亡是獨立于Nlrp3/Caspase-1/Gsdmd。同時也證明了Caspase-3/-6/-8/Gsdme依賴的焦亡也是細胞死亡的關鍵。
由于相關的Caspases不僅介導了Gsdmd和Gsdme的裂解，而且還介導了細胞因子的成熟和釋放。抑制這些Caspases可能是治療矽肺的方法之一。研究人員設計了體内試驗來研究Caspase抑制劑對矽肺的治療效果。給小鼠吸入二氧化矽顆粒的同時進行腹腔注射對照溶劑或Caspase抑制劑。腹腔注射z-VAD-FMK或Caspase-1/-3/-8抑制劑阻斷了焦亡标志物和細胞因子的激活。DMF作為一種FDA批準的藥物，可以抑制GSDMD和GSDME的切割。最後，研究人員在小鼠模型中發現DMF對矽肺也有明顯的保護作用。
綜上所述，本研究發現Caspase-1/Gsdmd和Caspase-3/8/Gsdme途徑對肺部炎症和纖維化的發展都是必不可少的。抑制Gsdme和Gsdmd的切割能顯著阻斷二氧化矽誘導的焦亡，緩解小鼠肺部炎症和纖維化（圖1）。該研究為矽肺的治療提供了新的靶标和藥物。
圖1：二氧化矽誘導的焦亡及炎症通路示意圖（引自PLoS Genet）
2022年12月2日，伟德官网手机版林兆宇和高翔課題組、伟德官网手机版附屬鼓樓醫院蔡後榮與無錫市人民醫院陳靜瑜合作在《PLOS Genetics》上在線發表題為“Blocking Caspase-1/Gsdmd and Caspase-3/-8/Gsdme pyroptotic pathways rescues silicosis in mice” 的研究論文。這項工作發現了二氧化矽誘導的細胞裂解死亡和肺部炎症同時依賴于Gsdmd和Gsdme兩條細胞焦亡通路；文章還剖析了在二氧化矽誘導的焦亡中上遊的Caspases激活和下遊的細胞因子釋放，并找到了治療矽肺病的潛在新療法。伟德官网手机版林兆宇副教授、高翔教授、伟德官网手机版附屬鼓樓醫院蔡後榮主任、無錫市人民醫院陳靜瑜主任是本論文的共同通訊作者；伟德官网手机版康路路、王雨芳以及伟德官网手机版附屬鼓樓醫院代靜泓為共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金委、科技部、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持，同時也得到合作實驗室的大力協助與支持。
原文鍊接：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010515）
關鍵詞：二氧化矽、矽肺、Gsdmd、Gsdme、細胞焦亡